基于多项Ⅲ期临床试验的成功，目前恩扎卢胺的国际适应症已经覆盖mCRPC、nmCRPC、mHSPC三个疾病阶段，成为前列腺癌新型抗雄治疗领域的“全能选手”。近日举行的2021年ASCO GU大会报道了PROSPER研究的亚组分析及新型抗雄药物用于nmCRPC患者治疗的疗效评价的荟萃分析，为恩扎卢胺在晚期前列腺癌患者治疗中的疗效、安全性等提供了更详实、有力的循证医学证据。《肿瘤瞭望》特邀四川大学华西医院曾浩教授进行总结和点评。 nmCRPC抗雄治疗的网络Meta分析 目前，恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺等新型抗雄药均是NCCN、EAU等国际指南中nmCRPC的推荐治疗，尚缺乏头对头比较。为了间接确定恩扎卢胺与比卡鲁胺或阿帕他胺、达罗他胺治疗nmCRPC的相对有效性，Tomasz M. Beer等使用相关床试验（PROSPER、SPARTAN、ARAMIS、STRIVE）数据进行网络Meta分析[3]，以评估MFS、OS、PSA进展时间（TTPP）和首次使用化疗时间（TTCH）等关键终点。 结果显示，相较于安慰剂，恩扎卢胺的所有关键终点均有显著获益（MFS、OS、TTCH、TTPP的中位HR分别为0.29、0.73、0.54、0.07）；相较于达罗他胺，恩扎卢胺的MFS（HR 0.71）、TTPP （HR 0.51）有显著获益；相较于比卡鲁胺，恩扎卢胺的TTPP （HR 0.18）有显著获益；恩扎卢胺和阿帕他胺的OS无显著差异（HR 0.94）。 图1. 网络Meta分析：恩扎卢胺对比安慰剂、阿帕他胺、达罗鲁他胺、比卡鲁胺的MFS、OS、TTCH、TTPP中位HR 按年龄和地区分层的PROSPER亚组分析 Ugo De Giorgi等报告了一项PROSPER研究的事后分析[1]，通过年龄、地域分层，探索不同亚组的OS和安全性。结果显示恩扎卢胺在不同地理区域（亚洲、欧洲、世界其他 vs 北美）、不同年龄人群（＜70岁和≥70岁）中的OS获益是一致的。 在多变量Cox分析中，ECOG状态（1 vs 0）的HR为1.728，95%CI：1.402~2.130，P＜0.0001、PSA对数值（HR 1.185，95%CI：1.085~1.293，P=0.0002）对OS有显著影响。在安全性方面，不同年龄组和不同地理区域的总体安全性是一致的。在两个年龄组之间，报告与治疗期间任何级别紧急不良事件（TEAEs）的患者比例相似，但≥3级的TEAEs中，≥70岁年龄组患者的比例更高。 表1. 影响OS结果的多变量Cox分析 根据PSA下降程度的PROSPER事后分析 近期的一些PROSPER研究事后分析显示，PSA降幅越大的患者MFS越长（Hussain等，2020年ESMO），而与无PSA进展人群相比，轻度PSA进展患者的转移风险增加（Saad等，《欧洲泌尿外科杂志》，2020年）。Hussain教授在本次ASCO-GU大会上进一步探讨了PSA动态变化与患者预后之间的关系[2]。 这一壁报的数据有力地展示了恩扎卢胺降低nmCRPC患者PSA的幅度和速度。在905例有可用数据的恩扎卢胺组中，有86%的患者PSA下降≥50%，有38%的患者PSA下降≥90%且最低值＜0.2 ng/mL，27%的患者PSA下降≥90%且最低值≥0.2 ng/mL。恩扎卢胺组PSA缓解超过50%的患者中，90.3% (n=699/774)出现在前17周内，至最低点的中位时间为332天 (36-1574)。在457例安慰剂组患者中，仅有3%的患者PSA下降≥50%，3例患者PSA降低≥90%。 表2. 不同PSA下降程度的患者比例 中位OS和MFS随PSA下降程度的增加而延长。相较于PSA下降＜50%的患者，PSA下降50%~90%、≥90%且最低值≥0.2 ng/mL、≥90%且最低值＜0.2 ng/mL的患者死亡风险分别降低51%、74%和90%，转移或死亡风险分别降低64%、82%和94%。以上结果表明，PSA下降程度以及PSA最低值可以作为恩扎卢胺治疗nmCRPC的重要预后标志物。 表3. 不同PSA下降程度的患者OS和MFS 图2. 不同PSA下降深度的患者生存曲线 专家点评 问 从PROSPER研究的既往数据，到此次ASCO GU更新的亚组分析，您如何看待恩扎卢胺治疗nmCRPC的疗效和安全性？ 曾浩教授 四川大学华西医院 PROSPER研究是使恩扎卢胺获批用于nmCRPC患者治疗的关键Ⅲ期临床试验。2018年，发表于NEJM杂志的该研究中期分析结果显示，该研究的主要终点已经达到。恩扎卢胺+ADT治疗可显著改善nmCRPC患者的MFS（36.6 vs. 14.7月，HR 0.29，，P＜0.001）[4]；2020年的ASCO大会报道了该研究的最终分析结果，即该研究也达到了关键的次要终点OS（67.0 vs. 56.3月，HR 0.73；HR 0.73，P＜0.001）[5]。 PROSPER研究入组了来自全球32个国家和地区、超过300个中心的1401例患者。从本次ASCO GU大会上继续报道的PROSPER研究的亚组分析结果可以看出。恩扎卢胺的疗效与年龄 、地理分布及人种没有相关性，在不同国家和地区以及不同年龄段的nmCRPC患者中均能取得令人满意的临床疗效。似乎临床医生比较担心恩扎卢胺在临床应用过程中出现神经毒性的发生，但实际上，比较PROSPER、ARAMIS和SPARTAN研究安全性数据后，我们可以发现，三种不同药物的总体AE和3-4级AE发生率非常相近，惊厥等神经系统毒性反应的发生率方面，三种药物治疗患者的总体发生率也很相似，恩扎卢胺在神经系统并发症偏多主要体现在头痛等一般症状方面。本次ASCO-GU会议上再次对安全性进行了评估，尽管≥70岁的nmCRPC患者在恩扎卢胺治疗中发生跌倒、骨折及疲劳的风险略高于＜70岁的患者，但总体上恩扎卢胺治疗患者发生骨折和跌倒等并发症的记录还是明显低于阿帕他胺。因此，针对高龄患者居多的nmCRPC患者，在药物疗效相近的情况下，临床决策可能会更多的依据药物毒性反应谱。 PROSPER研究的另一项事后分析则探讨了在恩扎卢胺治疗nmCRPC患者的过程中，PSA下降幅度与患者预后的关系，该结果与Hussain既往的事后分析也是一致的。整体上，PSA下降幅度越大，患者的OS和MFS则越长，PSA下降最低值＜0.2 ng/mL的患者临床获益尤其显著。这一分析结果提示：PSADT小于10个月的nmCRPC仍然具有对抗雄药物敏感性的异质性，临床医生在治疗过程中可以通过PSA的监测来预测和评估患者肿瘤对治疗药物的反应，对于PSA下降程度不足的患者，也许需要调整治疗方案实现MFS的进一步延长。 问 PROSPER研究中也入组来自中国的患者，恩扎卢胺治疗nmCRPC在亚洲和中国患者中的有效性和安全性表现如何？ 曾浩教授 四川大学华西医院 PROSPER研究入组的患者来自欧洲、北美、南美、澳洲等多个国家和地区。此次亚组分析将亚洲患者作为分层之一，是因为PROSPER研究入组的亚洲中心和患者数量均较大，具体包括中国（大陆、香港、台湾）、新加坡、日本、泰国、韩国等地。从上述亚组分析的结果可以看出，亚洲患者与北美患者在恩扎卢胺治疗中的OS获益是相似的。未来或可总结中国及亚洲地区的患者数据，进行更详细的分析讨论。 正是因为中国也参加了这项国际多中心的PROSPER研究，且中国nmCRPC患者在该研究中也取得了积极的疗效，中国NMPA已经于2020年11月批准了恩扎卢胺在国内的第二个适应症，即用于雄激素剥夺治疗（ADT）失败后无症状或有轻微症状且未接受过化疗的非转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的治疗。恩扎卢胺同时也在国内获得了用于mCRPC的适应症，成为国内首个被同时批准用于转移性和非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的唯一新型抗雄药物。 问 目前有数个新型抗雄药物已获批用于治疗nmCRPC，从本次ASCO GU的研究进展来看，您如何看待nmCRPC抗雄治疗的优化？ 曾浩教授 四川大学华西医院 目前，国际上的重要指南、共识均推荐将新型抗雄激素治疗药物恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺用于nmCRPC患者的治疗。但是这些药物之间尚缺乏头对头的直接比较。因此，我们可以通过一些真实世界的研究数据或者使用荟萃分析的间接比较对各种新型抗雄药在nmCRPC患者中的疗效和安全性进行评价，从而协助临床制定治疗的优选方案。 从本次会议报道的这项网络Meta分析结果来看，相较于达罗他胺，恩扎卢胺的MFS（HR 0.71）、TTPP （HR 0.51）有显著获益；相较于比卡鲁胺，恩扎卢胺的TTPP （HR 0.18）有显著获益；恩扎卢胺和阿帕他胺的OS未见显著差异。事实上，这个研究并不是第一个将新型抗雄进行横向比较的研究。2020年就有两篇文章发表[6] [7]，均得出了恩扎卢胺和阿帕他胺相较于达罗他胺在MFS方面的获益。当然，针对nmCRPC患者的药物治疗优化选择模式可能需要借鉴mCPRC的优化模式，即需要结合患者基线情况、合并症、药物毒性反应谱、药物的可及性、患者意愿及经济状况等综合选择。此外，从PSA下降程度与疗效的分层分析提示我们，nmCPRC肿瘤仍然具有异质性，可能并非所有nmCRPC进展都与AR信号相关，也许分子分型和基因分型可能帮助我们完成对新型抗雄药物在nmCRPC优化人群的筛选。恩扎卢胺具有厚实的临床数据以及全球更长时间的使用经验，是CRPC患者无论转移状态的合理治疗方案。 
专家介绍
四川大学华西医院泌尿外科，教授，博士研究生导师
中华医学会泌尿分会青年委员会委员
中华医学会泌尿分会青年委员会肿瘤学组组长
中华医学会泌尿分会国际交流委员会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员兼副秘书长
中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会青年委员会副主任委员
四川省泌尿外科专委会常委
四川省泌尿外科专委会肿瘤学组副组长
四川省泌尿外科专委会青年委员会副主任委员
四川省抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会候任主任委员
四川省肿瘤（精准治疗）学会常务理事
四川省肿瘤（精准治疗）学会泌尿生殖肿瘤专委会副主任委员
四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委兼秘书长
四川省医学会医疗事故技术鉴定专家库鉴定专家
成都医学会泌尿专科分会委员
成都医学会泌尿专科分会晚期前列腺癌学组组长
成都医学会泌尿专科分会晚期肾癌学组委
